Ha sido desde su nacimiento, uno de los ninjas más talentosos que han existido jamas y esto se debe en gran parte a su sangre Uchiha portadora del Sharingan (el lineaje de sangre más temido del mundo). Con diez años ya había superado el examen Chuunin y con catorce era capitán de los ANBU. Itachi siempre fue una buena persona, siempre trataba bien a su hermano y lo ayudaba en todo lo que podía. Incluso, al ser el más reconocido ninja de los Uchiha toda su atención se centraba en el, nada en Sasuke. Itachi notaba esto y sin embargo lo cuidaba y acompañaba, hasta se ofreció ir al inicio de la academia ninja de Sasuke (ya que su padre no quería ir). Lo que más solía hacer con su hermano era enseñarle técnicas con shurikens, además de pedirle un poco de espacio para sus asuntos. Hasta aquí todo era coloreado para los Uchiha, pero un día Itachi empezó a actuar muy extraño. Había matado (en secreto) a su mejor amigo Shisui Uchiha para obtener el Mangekyou Sharingan y acuso al clan de ser débiles y que estaban en declive.  Poco tiempo después, mato a todo su clan menos a Sasuke. Tenía un lazo tan fuerte con el que eligió que sea su vengador. 
Toda Konoha se puso en caza de Itachi por el resto de la historia, paso a ser un criminal nivel S en el Bingo Book.
Desde ese momento hasta terminado el Examen Chuunin, itachi volvió a aparecer en la aldea para buscar a Naruto y llevarlo a la guarida de los Akatsuki. En el intento se topa con varios ninjas como Kakashi o Gai que lo retrasan pero que muestra algunas de sus mejores tecnicas como el Sharingan o el Amaterasu. La aparición de Jiraiya y la paliza que le dio a Sasuke lo obligaron a retirarse y volver a aparecer recien en Shippuden, con mucho más poder y frialdad que antes.
Hasta antes de su pelea con Sasuke en Shippuden, Itachi era visto como uno de los villanos más fuertes de Naruto, pero es luego de esta pelea donde se descubre el porque de Itachi aquel día.
La verdad es que Itachi, por ser miembro de los ANBU se le fue encomendada la misión de matar a todo su clan con el objetivo de salvar a toda su aldea. Desde que el Primer Hokage se volvió en sí Hokage, los Uchicha (junto a Madara) pasaron a un segundo plano y fueron perdiendo su poder. Es por esta razón que querían hacer un golpe de estado y derrocar al hokage, matando miles de vidas en la aldea. Todos estaban de acuerdo con el plan, por esta razón Itachi tuvo que enfriar su corazón al máximo y realizar la tarea más dificil de su vida: salvar a Konoha.