Durante la primera parte de "Naruto" es el gran enemigo. Antiguo miembro de la villa de la Hoja y alumno del Tercer Hokage junto a Tsunade y Jiraiya, Orochimaru mostró desde muy joven un talento para el ninjutsu y una ambición inusuales. Sus padres murieron cuando él era muy joven (aunque no se sabe exactamente a qué edad) y debido a esto se centró en alcanzar su gran meta: dominar todos los jutsus existentes. Esta ambición llamó la atención del Tercer Hokage, que sin embargo hizo caso omiso de las señales de peligro. Cuando Orochimaru ya era mayor, quiso convertirse en el cuarto Hokage, pero el Tercero se lo impidió porque no acababa de fiarse de el. En todo ese tiempo, Orochimaru había sacrificado en secreto varios ninjas de su villa, todo con tal de dar con una técnica que le permitiera transferir su alma de un cuerpo a otro. Cuando fue descubierto, huyó de la villa y se refugió en la organización Akatsuki. Allí permaneció un tiempo como pareja de operaciones de Sasori, pero cuando se dio cuenta de que no era lo bastante fuerte como para dominar a Itachi, desertó y fundó la villa del Sonido. Gracias a una enzima de su seguidor Juugo pudo crear su "sello maldito", con el que marcaba a sus futuros seguidores. En esta etapa acogió a Kimimaro (que en un principio iba a ser su cuerpo de reemplazo), pero la enfermad de éste lo dejó postrado en una cama. En ese tiempo engañó, marcó y adiestró a una joven Anko, que fue desechada por no ser lo bastante fuerte. En la villa del Sonido entrenó a sus acólitos y les lavó el cerebro para que lo dieran todo por él. Una vez dominó su "técnica de la inmortalidad", transfirió su alma a otro cuerpo y comenzó su plan maestro. Utilizó a Kabuto como espía para que recopilara información en la villa de la Hoja.
Durante el examen Chuunin se disfrazó de ninja de la Hierba y dejó su "sello maldito" en Sasuke (cuyo cuerpo quería para una futura transferencia de espíritu). El sello multiplica la fuerza del receptor a cambio de consumirle poco a poco el cuerpo y la voluntad. 
También aprovechó el examen para matar al Kazekage y hacerse pasar por él. Usó a los ninjas de la Arena, con los que estaba asociado, para distraer a los demás mientras él atrapa al Tercer Hokage. Su plan era matarlo y destruir la villa de la Hoja. El plan fracasó puesto que los otros ninjas pudieron detener la invasión y el Tercer Hokage le inutilizó los brazos justo antes de morir. Gravemente herido, Orochimaru huyó en busca de Tsunade para que le curara. Ella le atacó junto a Naruto, Shizune y Jiraiya. Ni él ni Kabuto pudieron con todos y se vieron obligados a huir de nuevo. Orochimaru cambió de cuerpo otra vez y mandó a su grupo de "Los Cuatro del Sonido" para que convencieran y trajeran a Sasuke, el cual aceptó someterse a Orochimaru y cederle su cuerpo en el futuro. Orochimaru necesitó tres años para cambiar de nuevo. Una vez transcurrio´ese tiempo, fue traicionado y absorbido por Sasuke, de forma que éste ganó mucha fuerza. 
Cuando Sasuke pelea con Itachi, este último elimina a Orochimaru de su cuerpo, pero una parte del gran villano recide en Kabuto